Kakšne so kategorije farmacevtskih intermediatov?

V verigi farmacevtske industrije, Pharmaceuticalvmesnikiso ključni predhodniki za sintezo aktivnih farmacevtskih sestavin （API -je）. Neposredno odražajo tehnične poti in terapevtsko distribucijo raziskav in razvoja na območju. Te spojine so pripravljene s posebnimi kemičnimi reakcijami. Nato gredo skozi korake, kot so kondenzacija, acilacija in kiralna sinteza, da postanejo API -ji. Kakovost in stabilnost oskrbe farmacevtskih intermediatov vpliva na učinkovitost proizvodnje zdravil. Tu je razčlenitev njihovega klasifikacijskega sistema in industrijskih aplikacij iz štirih glavnih dimenzij.

Klasifikacija s terapevtskim območjem: ciljno povpraševanje po natančnem pozicioniranju

Protitumorski intermediati so v zadnjih letih najhitreje rastoča kategorija. Na primer, sinteza intermediatov zaviralca PD-1 zahteva več reakcij sklopke, kot je 2-fluoro-5-klorobenzojska kislina kot ključni vmesnik za pripravo imunskih zdravil, kot je camrelizumab. Za tarčo ALK mora Brigatinib vmesni del konstruirati bifenilno strukturo skozi reakcijo sklopke Suzuki, z zahtevo po čistosti nad 99,5%.

Protimikrobni intermediati pokrivajo antibiotike, protivirusne in druga polja. Na primer, 7-aminocefalosporanska kislina (7-ACA), kot jedrna vmesna zdravila za cefalosporin, dobimo s cepitvijo cefalosporina C; Kiralna aminska struktura zdravila HIV vmesni ritonavir zahteva uporabo tehnologije encimske ločljivosti za pripravo.

Kardiovaskularni intermediati so predstavljeni s statinskimi zdravili, kot so atorvastatinski vmesni (3r, 5r) -dihidroksi heptanoinski kislini laktone, ki zahteva asimetrično reakcijo hidrogenacije, da se zgradi kiralno središče, z optično čistostjo Enj.

Klasifikacija po kemijskih strukturnih značilnostih: Znanstvena delitev molekularnih okostij

Heterociklični intermediati predstavljajo polovico farmacevtskih intermediatov, najpogostejši pa so heterocikli, ki vsebujejo dušik. Na primer, pirolopiridinski intermediati se uporabljajo pri sintezi zaviralcev JAK, piperazinski intermediati (na primer 1-tert-butoksikarbonil piperazin) so običajne strukturne enote v psihotropnih zdravilih, purinske vmesne zdravila pa se pogosto uporabljajo v antiviralnih zdravilih.

Kiralni intermediati imajo visoke tehnične ovire zaradi nadzora nad stereokemijo. Na primer, vmesni vmesnik talidomida (S) (S), je treba pripraviti s sintezo kiralnih virov ali kinetično ločljivostjo, njegova optična čistost pa neposredno vpliva na varnost zdravil. V zadnjih letih je uporaba tehnologije neprekinjenega pretoka kiralne katalize zmanjšala proizvodne stroške takšnih intermediatov za več kot 30%.

Steroidne intermediate dobimo s spreminjanjem naravnih steroidnih spojin, kot je vmesni prednizolonski vmesnik, pripravljen iz diosgenina, ki zahteva več reakcij, kot sta oksidacija in hidroliza. Vzdrževanje konfiguracije steroidnega jedra je ključ do sinteze.

Razvrstitev po stopnji in vrednosti sinteze: jasna opredelitev hierarhije industrijske verige

Začetni intermediati večinoma izhajajo iz osnovnih kemičnih surovin, kot je p-nitroanilin, pridobljen z nitriranjem anilina, ki se uporablja kot izhodiščni material za sulfonamidne zdravila in ima obilno tržno oskrbo z majhnimi nihanji cen.

Ključni intermediati se nanašajo na temeljne korake na poti sinteze, ki določajo tvorbo aktivne skupine zdravila. Na primer, ključna vmesna ciklopentenecarboksilna kislina Oseltamivir zahteva konstrukcijo šestčlanske strukture obroča z reakcijo Diels-Alderja z visoko kompleksnostjo sinteze in eno-kilogramsko ceno, ki je lahko 5-10-krat večja od običajnih začetnih vmesnikov.

Prilagojeni intermediati so prilagojeni inovativnim raziskavam in razvoju drog. Na primer, povezovalni vmesnik določenega zdravila ADC mora ustrezati značilnostim, kot sta odpornost na encimsko hidrolizo in cepitev, pogosto z uporabo posebnih procesov, kot sta sinteza v trdni fazi ali sprememba fluoriranja. Proizvodna lestvica se običajno začne na ravni GRAM, raziskovalni in razvojni cikel pa lahko traja 12-18 mesecev.

Klasifikacija s proizvodno tehnologijo Pot: smerne smernice za inovacije procesov

Vmesniki kemijske sinteze ostajajo glavni tok. Na primer, za gradnjo ogljikovih ogljikovih vezi se uporabljajo Grignardovi reagentni intermediati, pripravljeni z reakcijo Grignard; Uporaba tehnologije elektrokemične sinteze je zmanjšala porabo energije zmanjšanja nitrobenzena za pripravo anilinskih intermediatov za 20%. Biokatalitični intermediati imajo v kiralni sintezi pomembne prednosti. Na primer, uporaba transaminaze za katalizacijo priprave sitagliptinskih intermediatov doseže 100 -odstotno atomsko ekonomijo, kar zmanjša uporabo organskih topil za 90% v primerjavi s kemičnimi metodami. Zeleni katalitični intermediati sprejemajo tehnologije, kot so reakcije neprekinjenega pretoka in sinteza brez topil. Na primer, določen Sartanski vmesni vmesnik se sintetizira s sintezo, ki jo podpira mikrovalovna pečica, skrajša reakcijski čas od 8 ur v tradicionalni metodi šarže do 20 minut in zmanjša odpadno vodo za 75%.

Ko razvoj inovativnih zdravil napreduje k zapletenim ciljem, farmacevtska zdravilavmesnikise razvijajo v smeri večje aktivnosti in selektivnosti. Pri izbiri vmesnikov morajo podjetja biti pozorni na smernice za nadzor nečistoče ICH Q3A. Uporaba novih tehnologij, kot sta kemija pretoka in fotokataliza, bo sprožila proizvodnjo vmesnih snovi v "visoko učinkovitost, zeleno in inteligentno", kar bo zagotovilo močnejšo podporo za oceno doslednosti generičnih zdravil ter raziskave in razvoj inovativnih zdravil.